关于高罗华glofitamab

Elf.

自引入有效的一线治疗以来，复发和难治性 （r/r） 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL） 一直是未满足的需求。PARMA试验表明，在对非交叉耐药二线诱导治疗敏感的患者中，与常规剂量巩固相比，清髓性联合化疗联合自体干细胞支持（ASCT）的巩固治疗具有优势。这些患者中近 50% 被治愈，这使得铂类、非交叉耐药联合化疗和 ASCT 成为二线治疗的标准治疗。然而，本研究仅包括化学敏感患者，这些患者混合了未根据当前分类分类的侵袭性淋巴瘤，也许最重要的是，他们都在引入利妥昔单抗之前接受了治疗。随后的研究未能重现PARMA试验的高治愈率。CORAL研究将患者随机分配到两种不同的诱导方案，未能发现任何疗效差异。该研究确实发现，少数未接受过利妥昔单抗治疗的患者的治愈率为50%，但对于大多数接受过含利妥昔单抗一线治疗的患者，治愈率为10%-15%。2NCIC-CTG LY.研究和 ORCHARRD 研究的结果同样令人失望，其中长期无进展生存期 （PFS） 率估计约为 20%。这些研究，以及大型回顾性 SCHOLAR-1 分析，结果显示，原发性难治性疾病患者或一线治疗后 <1 年内早期复发的患者生存率特别差。这些研究仅纳入被认为符合ASCT条件的患者，从而忽略了大多数因年龄、合并症或疾病快速进展而不适合ASCT的r/r DLBLC患者。

近年来，引入了几种新疗法，改善了复发/难治性 DLBCL 患者的前景。抗CD79b抗体-药物偶联物（ADC）、polatuzumab vedotin（PV）和利妥昔单抗-苯达莫司汀（BR）的联合治疗可改善至少一线治疗且ASCT不合格或ASCT失败的DLBCL患者的PFS和OS。在一项小型随机 2 期研究中，PV-BR 组 40% 的患者出现完全缓解 （CR），而 BR 组为 17%，导致新组合在 2 年时 PFS 平台期约为 30%。L-MIND 是一项抗 CD19 抗体 tafasitamab 和来那度胺联合用药的 2 期研究，在 r/r DLBCL 患者中显示出相似的 40% CR 率，并且这些反应非常持久。尽管这项研究似乎包括了一个异常高风险的患者组，但 tafasitamab 和来那度胺的组合已在美国和欧盟被批准用于 r/r DLBCL，以及 PV 和 BR 的组合。其他新型药物也已根据2期研究的数据获得批准;选择性核输出抑制剂塞利尼索和抗 CD19 ADC loncastuximab tesirine，分别导致 12% 和 24% 的患者发生 CR。
尽管有这些相当大的改进，但 r/r DLBCL 最重要的发展是引入了 T 细胞结合疗法，包括嵌合抗原受体 T 细胞 （CART） 疗法和 T 细胞结合双特异性抗体 （BsAb）。几种 CART 产品已被批准用于治疗复发/难治性 DLBCL，既往至少两线治疗，最近的随机研究表明，在原发性难治性复发<一线治疗后 12 个月）中，axicabtagene ciloleucel 和 lisocabtagene maraleucel 均优于 ASCT 的标准二线治疗。经过 2 年多的随访，PFS 趋向于 40% 的平台期，CART 的治愈潜力令人信服。CART 治疗的固有缺点是白细胞分离术和 CART 制造所需的时间导致治疗延迟，它选择没有快速进展的疾病或疾病对桥接治疗有反应的患者。

2 双特异性抗体的作用机制及其在淋巴瘤中的应用
双特异性抗体是针对两种不同抗原的工程单克隆抗体。在抗癌免疫治疗的背景下，BsAb 包含一个靶向肿瘤抗原的结构域和一个靶向效应细胞的结构域，最常见的是 T 细胞受体复合物的 CD3 部分。BsAbs 的概念并不是一个新概念，它们的潜力早在 1960 年代就已经提出，并且 BsAb 触发重定向 T 细胞杀死肿瘤细胞的能力在 1986 年得到证明。通过附着在 T 细胞上的 CD3 和肿瘤细胞上的表面抗原上，双特异性抗体形成稳定的免疫突触，该突触独立于 FcγR 和 MHC 启动 T 细胞活化，通过释放细胞毒性颗粒导致细胞杀伤。此外，T 细胞的活化导致局部 T 细胞增殖和细胞因子/趋化因子的释放，从而增强 T 细胞募集。正在开发的BsAb靶向多种效应细胞抗原（CD3、CD16a、4-1BBL、CD28、CD47）和B细胞抗原（CD19、CD20、CD22、CD37、CD79b）。直到最近，唯一被批准用于治疗 B 细胞恶性肿瘤的双特异性 T 细胞接合器是 blinatumomab，这是一种具有抗体样特性的小分子双特异性分子，用于治疗 B 细胞急性淋巴细胞白血病。在一项针对 r/r DLBCL 患者的小型 2 期研究中，blinatumomab 在 43% 的患者中显示出反应，包括 19% 的 CR。然而，blinatumomab 在 DLBCL 中的使用受到相对较高的细胞因子释放综合征 （CRS） 和神经系统不良事件的限制，特别是由于其半衰期短，需要连续输注数周的有点不切实际的给药。

3 CD3/CD20恶性淋巴瘤双特异性抗体的最新进展
最成熟的淋巴瘤 BsAb 是 CD3/CD20 抗体。目前有五种此类抗体处于临床开发阶段;莫舒妥珠单抗、奥德罗替单抗、普拉莫塔单抗、格洛菲塔单抗和依普利塔单抗。mosunetuzumab、odronextamab、glofitamab和epcoritamab的1期研究数据已经发表，这些报告显示，在各种亚型B细胞淋巴瘤患者队列中具有高活性和可控的安全性。16-19岁副作用包括血细胞减少和电解质紊乱，但这些通常是短暂的，几乎没有临床意义。T 细胞结合 BsAb 的主要毒性是 CRS，发生在 40%-70% 的患者中。在 1 期研究期间实施了几种策略来减轻严重的 CRS。皮质类固醇预防和第一个治疗周期的递增剂量用于所有 CD3/CD20 BsAb。此外，在首次给药 glofitamab 之前给予单剂量的单克隆抗 CD20 抗体 obinutuzumab，以消耗循环 B 细胞，从而降低严重 CRS 的风险。这是基于临床前动物研究，显示在这种预处理后，几种细胞因子的释放减少了许多倍。14Epcoritamab 已开发用于皮下使用，从未静脉注射。除了早期研究中使用的静脉注射制剂外，Mosunetuzumab 和 glofitamab 也在单独的研究中皮下注射。皮下使用 BsAb 可降低抗体的血浆峰值水平，除了上述其他缓解策略外，这可能会降低严重 CRS 的风险。与使用 CD19 定向 CART 治疗和 blinatumomab 治疗后观察到的情况不同，CD3/CD20 BsAb 具有适度的神经系统不良事件风险，并且很少观察到实际的免疫效应细胞相关神经毒性综合征 （ICANS）。

4 DLBCL 中 CD3/CD20 双特异性抗体的 2 期研究
目前尚无关于plamotamab的成熟数据，并且由于在侵袭性淋巴瘤中的疗效相当适中，mosunetuzumab尚未被开发为治疗侵袭性淋巴瘤（包括DLBCL）的单一药物。然而，最近有来自 glofitamab、epcoritamab 和 odronextamab 治疗 r/r DLBCL 研究的 2 期数据。

一项 glofitamab 治疗 r/r DLBCL 的 2 期研究包括 154 名既往至少有两条治疗线的患者。这些患者经过大量预处理，通常风险较低，因为 58% 的患者为原发性难治性，86% 的患者对最近的治疗线难治，33% 的患者先前的 CART 治疗失败。在 52% 的患者中观察到反应，包括 39% 的 CR。达到 CR 的几率与大多数已建立的预测标志物无关，也与先前的 CART 暴露无关。CRS 见于 63% 的患者，主要在启动剂量后，仅少数 （3.9%） 患者） 的等级高于 2。Glofitamab 作为固定持续时间的治疗，最多 12 个周期（8.3 个月），因此可以研究治疗后的反应持续时间。在治疗结束时（在 2 期研究中以类似剂量治疗或在 1 期研究的最后队列中以类似剂量治疗）的 61 名 CR DLBCL 患者中，12 个月时的无进展生存率为 93%（从最后一次治疗开始计算的里程碑分析），在治疗结束时的 CR 患者中， 据估计，79% 的患者缓解持续时间为 24 个月或更长时间。
在迄今为止的临床开发中，依皮利塔单抗一直给予治疗直到进展，因此更难衡量治愈潜力。尽管如此，epcoritamab 的 2 期研究在 157 名同样接受过大量预处理且风险低的 DLBCL 患者中显示出高疗效，这些患者既往接受过至少两条治疗线。在这项研究中，61% 的患者为原发性难治性，83% 的患者对最近的治疗线无效，39% 的患者先前的 CART 治疗失败（其中 75% 的患者确实对 CART 难治）。在所有患者中，63%的患者（包括39%达到CR的患者）均有反应。 既往CART暴露不影响达到CR的几率。 随访仍然有限，但绝大多数CR是持久的，导致完全反应者在12个月时的PFS超过80%。就像 glofitamab 之后一样，CRS 几乎只在第一个治疗周期内观察到，并且很少 （2.7%） 出现 3 级或更差的情况。

odronextamab 的相应 2 期研究尚未发表，但数据已在 2022 年 12 月的美国血液学会年会上公布。在这项研究中，纳入了 140 名既往至少接受过两线治疗的 DLBCL 患者，其中 57% 为原发性难治性，86% 为近期治疗线难治性，略高于 20% 的患者既往 CART 失败。反应与既往 CART 暴露无关，见于 48% 的患者，包括 31% 的 CR。在达到 CR 的患者中，66% 的患者观察到 12 个月的缓解持续时间，48% 的患者观察到 18 个月的缓解持续时间。随访仍然有限，没有直接比较，但超过一半的 CR 在 18 个月内消失，尽管治疗直至进展，但对 odronextamab 的反应似乎比 glofitamab 和 epcoritamab 观察到的频率和持久性略低。

5 联合研究
通常可控的毒性、与常规治疗几乎没有重叠的独特副作用特征以及显性副作用 CRS 的短暂性特征，使双特异性抗体成为与常规药物（包括化疗）以及其他新型药物联合治疗的理想候选者，这些药物在机制上支持 T 细胞接合剂的作用。临床前研究表明，即使在强效 T 细胞抑制剂（如环磷酰胺或高剂量皮质类固醇）存在的情况下，B sAb 也可以激活和重定向 T 细胞以杀死淋巴瘤细胞。23此外，至少 glofitamab 和 epcoritamab 与抗 CD20 单克隆（单特异性）抗体联合使用具有活性，因为表位部分重叠，缺乏对 FcγR 的竞争，即使在低受体占有率下也具有高活性。

许多正在进行的 1b 期和 2 期研究探讨了 glofitamab 和 epcoritamab 各种组合的安全性和有效性。这些药物包括与铂类化学免疫疗法联合治疗复发/难治性侵袭性 B 细胞淋巴瘤，包括 DLBCL。到目前为止，临床结果相当有利，依皮利塔单抗 + R-DHAX（利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、奥沙利铂）联合用药的毒性和反应率为 90%-100%。epcoritamab + GemOx（利妥昔单抗、吉西他滨、奥沙利铂），以及 glofitamab + R-GemOx。一项关于GemOx +/− glofitamab的随机3期研究，以及一项关于依皮利塔单抗与标准治疗（R-GemOx或R-苯达莫司汀）的随机3期研究正在进行中。BsAbs 与 1 联合使用的安全性和初步疗效圣线治疗方案也在探索中，虽然目前尚无法评估潜在的附加疗效，但莫舒妥珠单抗与 CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙）、依皮利塔单抗与 R-CHOP 以及 glofitamab 与 R-CHOP 的组合似乎都是安全的。
mosunetuzumab 和 glofitamab 均已与抗 CD79b 抗体-药物偶联物 polatuzumab vedotin 联合用于 R/R DLBCL 患者。莫舒妥珠单抗组的ORR和CR率分别为65%和48%，glofitamab组的ORR和CR率分别为80%和51%。

CD3/CD20 BsAb 的一个缺点是肿瘤靶标的高度依赖性，因为它们在 CD20 阴性疾病中没有活性，并且抗原丢失似乎是耐药性的常见机制。生物标志物研究表明，肿瘤浸润性 T 细胞数量最多的患者发生 CR 的几率最高。与CAR-T类似，反应丧失的另一个潜在机制是T细胞的耗竭（如血液中终末分化的PD1 + CD8 Temra细胞下降所证明的那样）。未来双特异性抗体开发的一个重要因素将是研究免疫治疗伙伴分子，这些分子可能会对这些机制产生有利影响，以加深和延长反应。虽然 BsAb 和免疫检查点抑制剂的组合已被证明是安全的，但并不比 BsAb 单一疗法更有效，其他创新研究将 BsAb 与免疫调节剂和免疫激动剂相结合，包括 glofitamab 与双特异性 CD19/4-1BBL 和双特异性 CD19/CD28 抗体的组合。

单药 glofitamab 和 epcoritamab 在 2023 年获批用于治疗复发/难治性 DLBCL。虽然新诊断和复发/难治 DLBCL 的联合方案正在研究中，但 CD3/CD20 BsAb 甚至可以作为单一药物，可以说是 DLBCL 中测试过的最活跃的单一药物，因此可能会在未来几年改变 DLBCL 治疗格局。
CAR-T和双特异性药物（及其潜在组合）的测序需要研究。CAR-T 暴露不会显着影响 DLBCL 患者对 CD3/CD20 BsAb 有反应的机会。在不确定的情况下是否相反。由于 CART 研究已显示出治愈潜力，其随访时间比 BsAb 治疗 DLBCL 的 2 期研究要长得多，并且由于数据支持将 CART 在大多数复发/难治 DLBCL 患者中提升到二线治疗，因此单药 CD3/CD20 双特异性药物的作用似乎在失败的患者中， 不符合条件或无法访问 CART。此外，BsAb 最终可能会被整合到高危患者的一线治疗中，或作为 CART 前化疗难治性疾病患者的二线（桥接）治疗。

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常春藤2027

这个翻译，有点像机翻

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冉飞

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